1908년 3월 18일 평안북도 의주군 월화면 정산동에서 소지주인 백무근의 아들로 태어났다. 본명은 세철(世哲). 향리 서당에서 열두 살 때까지 한학을 배웠다. 어머니와 형 백세명이 천도교도여서 백철은 어릴 때부터 민족주의 성향을 지니게 되었다. 3·1운동에 적극 가담한 형 때문에 어머니가 일본 헌병에게 끌려가 치도곤으로 호되게 맞아 이때부터 일본에 대한 저항심을 갖게 되었다.
1921년 신의주공립보통학교 6학년으로 편입하여 다음 해에 졸업했다. 신의주고등보통학교에 입학해 5년 동안 줄곧 수석을 했다. 1927년에 졸업하고 일본 동경고등사범학교에 입학했다. 교지에 습작시 <입술>, <K 양에게> 등을 발표했다. 1929년부터 1930년까지 시동인지 ≪지상낙원(地上樂園)≫에서 활동하면서 <우박이 내리던 날> 외 여덟 편의 시를 발표했다. 김용제 등과 교류하면서 계급주의문학에 경도되어 나프의 일원이 된다. 이후 동인지 ≪전위시인(前衛詩人)≫에 <나는 알았다, 삐라의 의미를>과 <9월 1일>을, ≪프롤레타리아시≫에 <다시 봉기하라> 외 네 편의 시를 발표한다. ≪지상낙원≫에 평론 <프롤레타리아시의 현실 문제에 대하여>(1930. 5)와 <프롤레타리아시론의 구체적 검토>(1930. 6)를 발표한다.
1931년 동경고사를 졸업하고 귀국하여 천도교계 잡지인 ≪개벽≫지의 기자로 근무한다. ≪조선일보≫에 평론 <농민문학 문제>를 발표하면서 국내에서 평론 활동을 시작하는데 한동안 신경향파적인 글을 발표한다. 1934년에 제2차 카프(KAPF) 검거 사건에 연루되어 전주 형무소에 1년 반 동안 수감된다. 1935년 12월에 집행유예로 석방되자마자 <비애의 성사>를 ≪동아일보≫에 발표하면서 마르크스주의와의 결별을 선언한다. 7년 동안 유물변증법 창작 방법론에 입각하여 작품을 써 온 백철은 교도소에서 도식주의적 이념 주입에 회의를 품게 되었던 것이다. 그 공백 지점에 찾아든 것이 인간에 대한 탐구 혹은 휴머니즘문학론이다. 그는 1930년대 후반부터는 정치의식과 사회의식을 내세운 문학이 간과하기 쉬운 문학의 독자성을 옹호하고 순수한 인간성을 탐구하는 문학관의 전파에 힘을 쏟게 된다.
1939년 ≪매일신보≫ 문화부장에 취임하고 1940년 중편소설 <전망(展望)>을 ≪인문평론≫에 발표한다. 1942년, 일제의 협조 강요를 피해 북경 특파원을 자청, 중국 북경에 간다. 광복 직전에 귀국하여 광복 후 중앙신문사 편집국 차장으로 잠시 근무하다가 10월에 서울여자사범대학 교수로 취임한다. 해방 공간의 어수선함 속에서 성실하게 비평 활동을 전개하는 한편 1947년부터 ≪조선 신문학 사조사≫ 집필에 들어가 1949년에 상·하권으로 간행한다.
많은 문인이 월북하고 이념 대립이 첨예화될 때 백철은 대립의 현장에서 물러나 후학을 키울 결심을 한다. 1948년 서울대 사범대 교수로 취임했다가 다음해 동국대학으로 옮긴다. 1952년 서울대 문리대 및 동 대학원 강사를 역임하고 1955년 중앙대학교 문리대학장으로 취임한다.
1956년 영국 국제펜클럽대회에 한국 대표로 참가하는데 이때부터 세계적인 문인들과 교류하며 한국문학의 위상 제고에 진력한다. 1957년 미국 예일대학과 스탠퍼드대학 교환교수로 가 있게 된 이후 뉴크리티시즘 이론을 국내에 활발히 소개한다.
1960년 4·19혁명이 일어나자 <轉換의 美學>을 발표, 문단의 자각을 촉구한다. 그해 브라질 국제펜클럽대회에 한국 대표로 참가하고 1961년에는 국제펜클럽 한국 본부 위원장에 취임한다. 이해에 서울시문화상을 수상한다. 1965년 유고슬라비아 국제펜클럽대회에 한국 대표로 참가하고 1966년 예술원 회원으로 선임된다.
1968년 ≪백철 문학 전집≫(4권)을 출간한다. 1969년에 프랑스 국제펜클럽대회에 한국 대표로 참가하고 1970년에는 서울에서 열린 제37차 국제펜클럽대회에서 대회장을 맡는다. 1971년 대한민국예술원상을, 1972년에 국민훈장모란장을 수상한다. 1972년 중앙대 대학원장이 되고 1973년에 중앙대학교를 정년퇴임한다. 1975년 자서전 ≪진리와 현실≫(2권)을 발간하고 1977년 한국펜클럽 회장을 사임한다.
1985년 10월 13일, 서울 동작구 흑석동 자택에서 영면한다. 유족은 부인 최정숙 여사와 4남 3녀가 있으며 15일 문인장으로 장례식이 거행되었다. 유해는 충남 예산군 덕산면 낙산리에 안장되었다.