가난한 집의 11대 종손인 그는 배우가 되겠다는 일념으로 한양대 연극영화과에 들어갔다. 권해효, 설경구 등과 함께 학창시절을 보낸 그는 졸업 후 한양레퍼토리에 입단하여 연극배우로 활동했다. 방송사 탤런트 시험에도 여러번 도전하였지만 번번히 낙방한 그는 몇년간 1년 수입 200여 만원의 극빈자로 생활하였다.
<미지왕>, <비트>등의 작품에 단역으로 출연하며 영화 배우 생활을 시작한 그는 2001년 강우석 감독의 <공공의 적>에서 취조 도중 의자를 스프링처럼 튀기며 형사 앞으로 대들던 건달 산수로 주목을 받기 시작한다. 이후 <달마야 놀자>에서는 스님으로, <나비>에서는 삼청교육대원으로, <오! 브라더스>에서는 악랄한 경찰 역으로, <황산벌>에서는 졸병으로 출연한 그는 주연은 아니지만 주연급 조연으로 활동하며 영화에 재미를 더해 주었다.
<어깨동무>에서 처음으로 주연급 연기자로 성장한 이문식은 <범죄의 재구성>에서는 한국 최고의 떠벌이 '얼매'로 출연하여 코믹 연기의 달인으로서의 면모를 보여주었고, 같은 해 <달마야 놀자>의 속편인 <달마야, 서울 가자>에 다시 출연, 흥행 몰이에 나섰다. 2005년 상반기 300만 관객을 돌파했던 <마파도>로 당당히 주연배우의 반열에 올라선 그가 ‘의리’를 위해 <싸움의 기술>에 특별출연, 극 초반 영화의 분위기를 더욱 유쾌하게 이끌었다.
또한 ’안티 없는 배우’, ‘국민 배우’라는 칭호를 얻으며 스타 조연이라는 수식을 버리고 <마파도>이후 <공필두>를 시작으로 주연 타이틀에 이름을 올리게 되었다.