안토니오 반데라스는 14살 때 발이 부러지는 사고로 선수의 꿈을 접고 배우가 될 결심을 하게된다. 고향 말라가의 연극예술학교에서 연극을 공부한 그는 작은 극단에서 배우로서의 경험을 쌓기 시작했고 81년 마드리드로 이주한 후 마드리드 스페인 국립극장의 멤버로 입단하게 되면서 본격적인 연기생활을 시작한다.
86년까지 국립극단의 앙상블 멤버로 연극과 TV에서 경력을 쌓던 안토니오 반데라스는 페드로 알모도바르 감독의 <정열의 미로>에 출연하면서 이름을 알리게 된다. 이후 <마타도르>, <신경쇠약 직전의 여자>, <욕망의 낮과 밤> 등을 통해 스페인 영화계의 스타로 떠오른 그는 1992년에 출연한 <맘보 킹>을 통해 헐리웃에서도 인정받게 된다.
이후 톰 행크스와 호흡을 맞춘 <필라델피아>, 톰 크루즈, 브래드 피트와 함께 출연한 <뱀파이어와의 인터뷰>, 실베스터 스탤론의 상대역을 맡은 <어쌔신> 등의 작품을 통해 명실상부한 헐리웃의 톱 스타로 떠오른 그는 로버트 로드리게즈 감독을 만나면서 전성기를 맞이하게 된다. 1995년 작 <데스페라도>에 출연하면서 폭발적인 인기를 얻게 된 안토니오 반데라스는 이후 <투 머치>, <에비타>, <마스크 오브 조로>, <13번째 전사>, <오리지널 씬> 등에 출연하며 관객으로부터 많은 사랑을 받았고 <에비타>와 <마스크 오브 조로>로 골든 글로브에 두 번이나 후보로 지명되면서 평단으로부터도 인정을 받게 되었다.
2003년 로버트 로드리게즈 감독의 3부작의 마지막 작품인 <원스 어폰 어 타임 인 멕시코>에 출연한 그는 2004년 <슈렉 2>에서 조로의 이미지를 그대로 가져온 장화 신은 고양이의 목소리를 맡아 관객들에게 코믹한 모습을 선보였다.