1962년 아르헨티나에서 태어났다. 대학에서 수학을 전공하고 수리논리학으로 박사학위를 받았으며, 1993년 옥스퍼드로 건너가 2년 간 체류하면서 박사후 과정을 이수했다.
1988년 단편집 《대지옥》을 발표하면서 소설을 쓰기 시작했다. 이 작품으로 아르헨티나 국립예술기금을 수상하며 작가로 주목받기 시작했고, 이후 많은 작품이 아르헨티나를 비롯한 독일, 멕시코, 스페인, 캐나다 등지에서 출간되었다. 1993년 첫 번째 장편소설 《로데레르에 대해서》를 발표했으며, 아르헨티나 문학사 최고의 수작이라는 평가와 함께 가장 촉망받는 젊은 지성이라는 타이틀을 거머쥐었다.
2003년 발표한 《옥스퍼드 살인 방정식》은 아르헨티나 플라네타상을 수상하면서 대중의 지지와 함께 평단의 주목을 한 몸에 받기 시작했다. 전 세계 35개국에 출간되면서 엄청난 반향을 일으킨 이 작품은 에드거 앨런 포에서 아서 코난 도일로 계승 발전된 고전적 추리소설에 수학이라는 지적 장르를 가장 완벽하게 결합시킨 수작이라는 평가를 받았으며, 2008년 영화로도 제작되어 국내 개봉을 앞두고 있다.
그 밖의 주요 작품으로 《보르헤스와 수학》《선생님의 여자》《불멸의 형식》 등이 있으며, 현재 기예르모 마르티네스는 부에노스아이레스에 거주하면서 차기작 《수평선의 왕국》을 집필하고 있다.